深度剖解三阴性乳腺癌治疗困惑，常见问题和误区大揭秘！|“医”面之缘
乳腺癌防治月对话复旦肿瘤医院乳腺外科专家：直击三阴性乳腺癌治疗“痛点”！
妍康志愿者吴玉敏女士，是一位三阴性乳腺癌患者，在问到她有什么特点的时候，她说道：“我最大的特点应该是‘好学’”。“好学”的她，密切关注三阴性乳腺癌国内外研究进展，积极主动查找相关文献，力求用科学的方式战胜疾病。
复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科多年来致力于三阴性乳腺癌的研究，以期改变三阴性乳腺癌患者的生存现状，造福更多患者。在乳腺癌防治月，医学界特邀复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科李俊杰教授与妍康志愿者吴玉敏女士深度交谈：三阴性乳腺癌在未来还会是个“垃圾桶”吗？如何科学对抗三阴性乳腺癌？来听听李俊杰教授如何解答。
①做好早治、规范诊疗，三阴性乳腺癌预后其实并不差
②女明星安吉丽娜·朱莉拿掉乳腺和卵巢，我们有必要跟吗？
③精准治疗为先：做好分类、精准治疗、迎接FUTURE
④期盼的新药何时到来？三阴性诊疗任重道远
⑤要保证疗效，化疗药不能乱减
⑥中药、偏方可信吗？科学抗癌最重要
⑦重视骨健康问题，积极处理
一、做好早治、规范诊疗，三阴性乳腺癌预后其实并不差
乳腺癌是一种愈后相对比较好的肿瘤，但是三阴性乳腺癌是一个名声相对比较“臭”的，也有人说我们三阴性乳腺癌是一个垃圾桶，您能跟我们说一下为什么三阴性乳腺癌是一个垃圾桶吗？
李俊杰教授：其实我一直认为乳腺癌分成不同亚型是我们科学的一个进步，千万不要认为某一种亚型就是一个最差的亚型，然后一下子就把帽子戴上去。我一直开玩笑的说，你看男性和女性的平均寿命，女性可以达到80岁以上，男性就只有70多，但是没有一个家庭会觉得这个人马上就要少活10年了。
其实三阴性和非三阴性完全就是生物学活性不一样，我们对疾病认知就会有偏颇。三阴性乳腺癌的特点就是在术后前2-3年期间有一个复发的高峰，甚至于可以达到8%~10%。但是一旦过了5年之后，它的年复发风险就会降得很低。
因此，我们只要做好三阴性患者的早期治疗、综合性治疗、根治性手术，其实最终三阴性患者的治疗效果也是非常的好。我们中心非常多的数据都提示，三阴性乳腺癌患者仍然可以保证5年85%，甚至于更高的一个生存率。
二、女明星安吉丽娜·朱莉拿掉乳腺和卵巢，我们有必要跟吗？
经常有医生跟我们三阴性患者说你要去做一个基因检测，那么是不是所有的三阴性乳腺癌患者都应该去做一个基因检测呢？基因检测在我们诊疗当中的地位如何？
李俊杰教授：首先我们要确认的是，基因检测面太广，你做任何的基因都叫基因检测。对于有些基因检测，比如21基因、70基因有助于我们去判断开好刀要不要化疗，选择哪种方案。对于三阴性患者，我们所要做的基因检测是指BRCA1、BRCA2这两个关键的乳腺癌易感基因。
约80%-90%乳腺癌都属于散发型，由于环境因素和各种压力所导致发病；只有10%不到的乳腺癌为家族性乳腺癌，或称为遗传性乳腺癌，指的是一个家系中有至少2个以上的乳腺癌患者，但是家族性乳腺癌不一定有遗传的背景。
如果有BRCA突变才称为遗传性乳腺癌，举个最有名的例子——安吉丽娜·朱莉，她做了BRCA的检测显示有突变，得知自己终身得乳腺癌的比例高于其他人，决定即使没患病也把乳房拿掉。
我们发现在三阴性患者当中BRCA突变的概率在15%左右，因此很多临床医生会说，如果你是年轻、双侧或三阴性乳腺癌，那么至少有六分之一或七分之一的比例会有BRCA突变。因此，通过进行BRCA基因检测，可以进一步了解疾病情况。
不过，BRCA突变患者的预后不见得一定更差，且目前在治疗策略上的制定与无突变患者基本一样。进行BRCA检测可以进一步了解是否存在家族遗传性，为亲姐妹也做下更好的早期筛查和诊断，但并不是绝对要做的。
您刚才也提到了美国的明星安吉丽娜·朱莉，她不仅做了双侧的乳腺切除，还做了一个卵巢的切除。我们三阴性乳腺癌患者如果有BRCA基因突变，那么是不是需要做一个对侧的乳腺切除，或者卵巢切除？
李俊杰教授：这是大家热议的话题。首先，安吉丽娜·朱莉并没有得乳腺癌，她把乳腺和卵巢拿掉是因为所检测到的突变位点提示具有非常高得到卵巢癌或乳腺癌的风险。假设一个人已经得了乳腺癌，并且是BRCA突变阳性，通过长期随访数据显示，对侧乳腺的预防性切除并不会改变这些患者的预后。
2012年，安吉丽娜·朱莉将乳房切除时引起非常大的反响，2012-2016年美国数据库分析显示有些州BRCA突变女性做全乳切除或对侧乳房预防性切除的比例高达49%，我觉得这已经属于过度治疗。因此，比起提前切除，不如做好定期筛查和复查。
不过，卵巢的提前切除是可以降低卵巢癌的发生风险及乳腺癌复发风险，因此我会推荐担心复发的45岁以上BRCA突变三阴性乳腺癌患者进行预防性卵巢切除。
三、精准治疗为先：做好分类、精准治疗、迎接FUTURE
您能否谈谈早期三阴性乳腺癌治疗有哪些优化治疗策略？晚期三阴性乳腺癌又是如何提高生存？复旦大学附属肿瘤医院的FUTURE研究是什么性质的试验？
李俊杰教授：对于早期三阴性乳腺癌患者，我们的目的是做到治愈、减少复发，因此必须是基于以手术根治性治疗为主的多学科团队合作。目前，化疗是这些患者的主要用药方案，靶向、免疫治疗尚未进入临床实践应用。对于复发风险较高（如肿块较大、淋巴结转移较多）的患者，我们会进行术前新辅助治疗，通过化疗先将肿瘤缩小，再接受手术及判断术后是否进行辅助化疗治疗。对于肿瘤负荷较轻的患者，可以直接进行手术，术后进行辅助化疗。
对于晚期三阴性乳腺癌患者，我们尝试了以系统性治疗为主的许多不同策略。早些年，由于我们不了解三阴性乳腺癌的特征，因此把所有激素受体阴性（HR-）和HER2-统称为三阴性。近些年研究发现三阴性也可以被分成许多不同亚型，其中部分信号通路的激活可以作为针对性治疗的靶点，FUTURE研究设计正是从这种思路出发。
我们首先通过乳腺癌病理标本来告诉大家三阴性也能分成不同亚型，然后在所有常规化疗都失败的患者中，根据不同亚型一一尝试针对性的治疗方案，结果得到非常欣喜的结果。现在，我们希望能够在更早期尝试这种个体化治疗策略，把精准用药放到一线治疗，即在术后首次出现复发/转移时就使用，进而评估其与化疗联合治疗的疗效。
您刚刚提到新辅助治疗，其实新辅助治疗并未改变患者的预后，只是起到筛选作用。对于三阴性乳腺癌新辅助治疗后达到病理完全缓解（pCR）患者，预后较好，已经达到治疗终点。而non-pCR（非pCR）患者会在术后接受强化的卡培他滨辅助治疗。请问FUTURE研究是起到筛选患者的分类作用或真正改变了患者预后？
李俊杰教授：这是两个不同阶段乳腺癌的治疗原则。其实，早期乳腺癌患者无论是先手术后化疗或先化疗后手术，预后都是相似的。只是对于三阴性患者，特别是肿瘤高负荷人群，先做了辅助化疗，能够筛选出一批预后较好的pCR患者。对于non-pCR患者，我们可以进行强化治疗，目前我们还在探索除了卡培他滨之外的其他辅助治疗方案。
FUTURE研究跟以上诊疗有所区别，它是根据晚期患者不同亚型进行精准治疗。FUTURE的体系是先寻找出患者发病仰赖的主要信号通路，并进行针对性给药。
四、期盼的新药何时到来？三阴性诊疗任重道远
HER2阳性是预后不好的分型，不过自从有了靶向治疗以后患者的预后发生天翻地覆的变化。请问三阴性乳腺癌是否也有这样一个里程碑式的药物呢？比如在今年4月美国已经获批上市的IMMU-132，近期可能也将在国内启动临床研究，未来该药能否成为三阴性乳腺癌治疗的里程碑？
李俊杰教授：三阴性乳腺癌的前景一定是光明的。为什么HER2阳性会被单独列出来？这是因为它是在乳腺癌发病中起着领袖作用的信号通路，所有肿瘤细胞都仰赖于该通路，因此通过抑制它可以起到很好的治疗作用。
通过我们的努力，也将三阴性分为不同的类型，比如免疫原性较好的类型使用免疫治疗等等。一旦这些研究成熟后，三阴性不再是没有靶点的亚型，通过精准的用药必然会改善预后。而刚刚提到的新药一定会很快地进入临床实践。
“复旦四分型”是根据治疗策略来定的。三阴性乳腺癌探索的靶点很多，不过能够转化落地的很少，未来肯定还会有更多的靶点落地。那“复旦四分型”是不是会变成五分型、六分型等更多类型？
李俊杰教授：我们希望变成100分型，这样更好，这说明我们对肿瘤更了解。不过我要跟大家说的是，不能太着急，一个药物从研发到临床可能需要40年，现在用更成熟的筛选方法或许会快一些，10年、20年，但是这个过程是必经之路。我们先从细胞研究中去谨慎筛选出既要有效、又要安全的药物。在临床研究过程中，先从很晚期的患者开始，再到二线、一线治疗，再到辅助、新辅助治疗，每一个阶段都需要多年的时间来完成。
对于三阴性患者，我们要去找更多靶点以及针对这些靶点的治疗药物，我们要知道这些靶点在不同时期患者中是否是起到主导的作用，因为随着治疗的持续，肿瘤通路机制也会发生变化，因此治疗策略也应该随之改变。这也是我们称肿瘤治疗为精准用药的原因，需要步步结合肿瘤特性来合理给予治疗。
五、要保证疗效，化疗药不能乱减
刚才我们聊了这么多，大部分都是给治疗做加法。在Luminal型的21基因、70基因其实是给患者做减法的检查。未来，三阴性乳腺癌的治疗能否做减法？
李俊杰教授：对于我们医生而言，在评估一个患者要做什么治疗时，考虑的有两点：
①患者的复发风险有多高；
②我给你的治疗方案能够降低多少复发风险。
如果患者的复发风险高，即便我给你的治疗不那么有效，我仍然会用上去，因为多多少少可能会降低一点复发风险。如果复发风险低，即便治疗很有效，但绝对的获益也很少。我们看到在Luminal型患者中，虽然有复发风险，更多的是通过内分泌治疗来覆盖，化疗产生的绝对获益不高，因此我们才通过21基因、70基因等方法去筛选复发风险较低的人群，进行减法。
对于三阴性患者，我们首先要判断年复发风险有多少，对治疗方案做减法会损失多少获益。在找到可以替代化疗的新治疗策略之前，我并不推荐大家盲目去做降阶梯。多项研究显示，三阴性患者之所以能达到目前的预后，是因为加用了化疗，我们并不能因为现在预后相对较好反而又去做减法，这样会得不偿失的，更何况目前支持治疗和对副作用的管理做得越来越好。
六、中药、偏方可信吗？科学抗癌最重要
不像内分泌治疗患者可以有很长一段的用药周期，我们在化疗结束后属于“裸奔”的情况。据不完全统计，我们患者尝试了各种自救方法，包括吃中药、打胸腺法新、吸氢氧、继性细胞免疫治疗、灵芝孢子粉等等，至少每个患者都尝试了一样以上的方法。您能否给我们点评？
李俊杰教授：所有乳腺癌的治疗都是围绕着患者复发特点。Luminal型患者需要服药5年，甚至10年，是因为在5年后发现仍然存在复发风险，仍然需要药物来降低风险，因此需要长期治疗。三阴性的生物学特性不同，患者复发高峰时间是第2-3年期间，之后的复发风险就会降低，因此我们强调早期的化疗。
我们再来谈刚提到的传统治疗、经验治疗，包括大家常在朋友圈看到的“免疫治疗”。从临床科学角度来说，判断一种治疗方案能否改善预后，一定是在几百例特征相似的患者随访和对比（用 vs 不用）下，被证实疗效更好，我们才会使用。若仅靠朋友之间的口碑，我完全不相信。
回到三阴性乳腺癌，我们没有做出任何能改变预后的辅助支持治疗推荐。我们中心目前也在进行中医中药的相关研究，以评估正规中医药治疗下预后能否优于未接受中医治疗。只有等这些研究得出阳性结果后，我才会做相关推荐。
七、重视骨健康问题，积极处理
在骨健康方面，腔面型患者的骨健康得到了足够的重视，而三阴性乳腺癌，因为不需要内分泌治疗，患者的骨健康不那么被重视了，但在实际中，三阴性乳腺癌骨质疏松发生比例还是挺高的。那未来，医生们会不会也关注到这个现象，重视三阴性患者的骨健康问题呢？
李俊杰教授：我们肯定需要更多关注三阴性乳腺癌患者的骨健康问题。其实，导致患者骨丢失和骨质疏松风险增加的更多原因可能与雌激素水平相关。这也是正常快绝经或绝经后女性出现骨密度下降的原因。化疗也会影响女性体内雌激素水平，因此当三阴性乳腺癌患者接受新辅助/辅助化疗时会出现骨健康问题。
因此每一个患者都值得去做骨密度检测，用二磷酸盐可以进行很好地处理骨质疏松问题。若真的发生骨转移，目前也没有数据提示二磷酸盐对于这类患者的疗效更差。
最后，李俊杰教授提到“临床医生都希望病人的治疗效果可以更好，同样我们也希望能够一步步地把乳腺癌治疗做得更好。”
复旦大学附属肿瘤医院
乳腺外科教学秘书 副主任医师
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 青委
中华医学会乳腺肿瘤学组 青委
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会 常委及秘书长
中华乳腺病杂志 中青年编委
本文首发：医学界肿瘤频道
本文作者：愈顺
责任编辑：Sharon
版权申明
本文原创 如需转载请联系授权
- End -
乳腺癌防治月复旦肿瘤天团做客“医”面之缘，每天一位肿瘤专家，直接对话各种乳腺癌问题。快扫描二维码关注吧！
亲爱的读者，为了优化阅读体验，进一步提升内容质量，我们准备了9个小问题，请您动动手指进行勾选哦！
↓↓↓